癌細(xì)胞太狡猾，肺腺癌治療后竟然變?nèi)饬隽?/h3>

近些年來，隨著分子醫(yī)學(xué)和靶向藥物的不斷研發(fā)，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)尤其是肺腺癌的治療早已進入到個體化分子靶向為主的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，這給很多患者帶來了生的希望!

但在靶向以及化療治療過程中，有一個問題大家不得不面對——大多數(shù)患者治療一段時間后產(chǎn)生耐藥，將會導(dǎo)致治療失敗或疾病進展。

在臨床治療中，導(dǎo)致耐藥情況發(fā)生的獲得性耐藥機制多種多樣，大家最不想見到也是最罕見的莫過于發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化。肺肉瘤樣癌是非小細(xì)胞肺癌中惡性程度最高的惡性腫瘤，這種腫瘤對放化療并不敏感，并且非常容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，是一種預(yù)后較差的肺癌類型。肺腺癌患者治療后發(fā)生耐藥本就讓患者十分苦惱，進一步檢查發(fā)現(xiàn)發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)變，對患者來說無疑更是“雪上加霜”，這種情況應(yīng)該如何應(yīng)對也是醫(yī)生和患者亟需解決的一個難題。

今天，我們通過一項病例分析了解一下肺腺癌治療后肉瘤樣轉(zhuǎn)化這類罕見耐藥患者的特征、是否對生存周期產(chǎn)生影響以及如何應(yīng)對。

病例詳細(xì)介紹

患者基本情況

此次匯總的6例患者年齡在36-76歲之間，其中1名患者有吸煙史，6例患者都存在惡性胸腔積液，其中5人腫瘤發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最初腫瘤診斷均為IV期肺腺癌。對6例患者均進行了基因檢測，其中5例為EGFR突變，一例患者為ROS1重排。

患者接受治療情況

檢測出EGFR突變陽性的5例患者進行EGFR-TKI治療，發(fā)生耐藥后接受化療，其中2例患者治療中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)T790M突變，繼續(xù)接受奧希替尼治療。ROS1重排的1例患者僅接受化療。

患者疾病進展前后的病理、免疫組化和免疫雜交(FISH)發(fā)生了很大的變化，在疾病進展前病理染色有腺管明顯的腺癌特征，波形蛋白表達(dá)為陰性(A圖)，c-MET多為中度染色(B圖)，MET擴增不明顯(C圖)，發(fā)生進展以后表現(xiàn)出巨細(xì)胞特征、細(xì)胞黏結(jié)松散的明顯肉瘤樣特征，波形蛋白染色表達(dá)增強(D圖)，c-MET為中度或重度染色(E圖)，MET高度擴增表達(dá)(F圖)。

患者治療及結(jié)果分析

本次匯總的6例患者接受靶向治療及化療后，均產(chǎn)生了肉瘤樣轉(zhuǎn)變的耐藥性突變�；颊邚淖畛踉\斷到發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化的中位時間為31.5個月，診斷為肺癌后中位總生存時間為39.5個月，但患者發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化后的中位生存時間僅為2.5個月，可以看出發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化后患者的生存時間明顯減少。

通過對患者的c-MET、TPS(PD-L1)表達(dá)等情況進行評估，可以看出使用TKI治療的5例EGFR突變患者，MET高表達(dá)和MET拷貝數(shù)增加(2例具有高多裂和3例具有真擴增)，并且存在較高比例的PD-L1表達(dá)。

通過此次及對之前多項研究的分析可以看到，這部分患者經(jīng)常會發(fā)生非常見部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化后患者生存時間明顯減少，常常被認(rèn)為是一種組織學(xué)預(yù)后不良的進展。當(dāng)然，肺腺癌肉瘤樣轉(zhuǎn)化患者通常有著較高比例的MET活化異常和PD-L1表達(dá)，這對后續(xù)治療或許有指導(dǎo)意義。

EGFR-TKIs治療獲得性耐藥機制及應(yīng)對

作為NSCLC中最常見的驅(qū)動基因EGFR，以其為靶點的絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)在非小細(xì)胞肺癌中的治療中發(fā)揮重要作用，目前已有三代EGFR-TKIs在臨床上廣泛使用，但大部分患者使用一代或二代藥物一段時間后會出現(xiàn)獲得性耐藥，發(fā)生獲得性耐藥的機制包括二次獲得性EGFR T790M突變、EGFR下游信號通路激活、旁路激活、組織學(xué)和表型改變。

EGFR T790M突變

約半數(shù)以上患者發(fā)生EGFR TKIs獲得性耐藥是由于EGFR發(fā)生二次突變導(dǎo)致的，如果發(fā)生T790M突變，可以使用三代EGFR-TKI藥物奧希替尼繼續(xù)治療，但治療一段時間后可能再次發(fā)生獲得性耐藥，其原因可能是發(fā)生EGFR C797S突變等情況，正在研發(fā)中的新藥EAI045可以有效針對EGFR C797S突變產(chǎn)生的耐藥，有望成為EGFR TKIs第四代靶向藥。

下游信號通路激活

EGFR下游信號通路包括：Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等。下游信號通路激活包括：BRAF基因突變、PIK3CA基因突變等，這種情況要根據(jù)具體判斷，針對BRAF V600E突變，可使用達(dá)拉非尼、曲美替尼等藥物，如果沒有任何靶向藥物可以選用，那么就要考慮化療了。

旁路激活

有近20%的獲得性耐藥是發(fā)生了旁路激活，比如c-MET 擴增，就是說腫瘤細(xì)胞走了另一條路，繞開了EGFR進行增殖，此外旁路激活還包括MET擴增、HER2擴增、FGFR1擴增、IGF1R激活和AXL激活等情況，針對旁路激活產(chǎn)生的耐藥，在醫(yī)生建議下可以進行EGFR-TKI聯(lián)合其他藥物的方式進行治療。

組織學(xué)和表型改變

除了今天案例中提到的肉瘤樣轉(zhuǎn)化，非小細(xì)胞肺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化、腺癌向鱗癌發(fā)生轉(zhuǎn)化都屬于組織學(xué)和表型改變。發(fā)生這類改變的機制尚未研究十分明確，但這時的EGFR突變表達(dá)水平常會出現(xiàn)不同程度的下降，繼續(xù)采用針對EGFR突變的治療效果往往不佳，通常的治療方案是針對于改變后表型的治療，如針對小細(xì)胞肺癌依托泊苷或含鉑的化療方案。發(fā)生肉瘤樣改變的患者也可考慮按照肉瘤樣癌進行治療，以手術(shù)為主。若手術(shù)無法切除，可以考慮鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案和放療。此外，也不能忽視靶向治療和免疫治療在肉瘤樣轉(zhuǎn)化患者治療中的作用，上面提到的案例研究中部分肉瘤樣轉(zhuǎn)化患者可出現(xiàn)c-MET和(或)BRAF突變，可在醫(yī)生建議下使用對應(yīng)的靶向藥物進行治療;PD-L1高度表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷(TMB)較高的患者，PD-1免疫治療也是一個有效延長生存期的不錯的選擇。

我們都知道，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個動態(tài)進化的過程，狡猾的腫瘤細(xì)胞在和藥物對抗過程中，也會不斷的發(fā)生改變，因此幾乎所有針對腫瘤治療的靶向藥物或其他方案，在使用一段時間之后都會產(chǎn)生耐藥，在這里也需要提醒各位患者朋友，在治療過程中需要密切觀察自己的身體狀況，按時復(fù)診，以便于及時發(fā)現(xiàn)患者是否出現(xiàn)獲得性耐藥，進行針對性治療。

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