本講座撰寫人林世寅先生，天津腫瘤研究所研究員，國(guó)家級(jí)突出貢獻(xiàn)專家，中華放射腫瘤學(xué)雜志編委；祁超先生，中山大學(xué)附屬二院腫瘤科主任，中華腫瘤熱療學(xué)會(huì)原主任委員，已故。

第四講：全身熱療及其加溫方法

全身熱療(Whole-Body Hyperthermia,WBH)是用人為方法使體心溫度(食道或直腸)升高到某一水平(安全上限為42℃ ),并持續(xù)一段時(shí)間的一種治癌方法；已證實(shí)WBH確有一定效果。許多學(xué)者都認(rèn)為全身熱療合并化療/放療/生物治療將是對(duì)付原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移瘤的一種有力治療手段，有較大的開發(fā)潛能，給臨床試驗(yàn)提供了廣闊的空間。近年又有人把WBH用于研究愛滋病、風(fēng)濕病等，中藥的WBH臨床試驗(yàn)也已開展。全身熱療與常規(guī)熱療（局部/區(qū)域）的作用機(jī)理及熱劑量要求有所不同，技術(shù)也較復(fù)雜，因此本講在介紹全身加溫方法的同時(shí)，簡(jiǎn)略介紹全身熱療。

一．引言

腫瘤并非只是局部性的疾患，腫瘤一旦發(fā)現(xiàn)就有潛在轉(zhuǎn)移的可能，由腫瘤局控失敗而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡的患者高達(dá)1/3，人們對(duì)不易發(fā)現(xiàn)的亞臨床灶、轉(zhuǎn)移瘤更是無能為力。另一方面，腫瘤自然消退的患者常伴隨有*的持續(xù)的高熱，這一現(xiàn)象提示全身發(fā)熱也許能治愈腫瘤，這可能是全身發(fā)熱能激發(fā)機(jī)體的免疫機(jī)制所致。全身熱療在歷史上曾獲顯著效果的實(shí)例至少有三個(gè)：最著名的是美國(guó)醫(yī)生Coley給患者注射Coley細(xì)菌毒素(鏈球菌與丹毒的混合)，誘導(dǎo)發(fā)熱約為40℃／24～36小時(shí)（較溫和的發(fā)燒溫度并維持較長(zhǎng)的時(shí)間），治愈率達(dá)32%并使很多腫瘤患者病情緩解，此后Nauts (1953)回顧性地總結(jié)了以往用Coley毒素誘導(dǎo)高熱，存活率可達(dá)60％(1200例)。Miuer(1971)又報(bào)告使用Coley毒素加常規(guī)方法治療, 腫瘤患者的5年存活率可達(dá)64％。但Coley的細(xì)菌毒素的毒性大又不易培養(yǎng)繁殖生產(chǎn)，在體內(nèi)產(chǎn)生的發(fā)熱反應(yīng)難以事先估計(jì)，個(gè)體劑量難以控制，死亡率也高。人們期望有安全、可控的外源性體外加溫方法和有熱增強(qiáng)效應(yīng)的化療藥物，來替代較危險(xiǎn)的內(nèi)源性細(xì)菌毒素（Coley毒素）及其它致熱源誘發(fā)全身發(fā)熱的方案。

二．全身熱療的治癌原理

單純的全身熱療的療效持續(xù)時(shí)間較短，但WBH能在與其它療法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)起到明顯的增效作用。已發(fā)現(xiàn)的WBH治癌主要原理包括：增強(qiáng)化療和放療療效、抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移傾向、刺激與增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等，這些治癌原理為WBH的應(yīng)用與發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

1．增強(qiáng)化療療效

圖1加溫對(duì)化療具有增敏作用

圖2 全身熱療增強(qiáng)幾種化療藥物對(duì)腫瘤的抑制作用

由于體溫升高，腫瘤組織的血管熱擴(kuò)張及血流量的增加，增加了癌細(xì)胞膜的通透性及細(xì)胞胞漿、腫瘤組織內(nèi)部化療藥的濃度，同時(shí)某些藥物隨溫度增高而藥效大增，從而增強(qiáng)化療藥對(duì)腫瘤的殺傷作用, 這種增加藥物的細(xì)胞毒性的特性在烷化劑和鉑類制劑中體現(xiàn)得尤為明顯。 圖 1說明Fas-2細(xì)胞對(duì)DDP（順鉑）在不同溫度（37～43℃）作用下的存活率，由圖可見隨溫度增高，DDP藥物的細(xì)胞殺滅作用急增；此外已證實(shí)加溫還能抑制癌細(xì)胞對(duì)化療藥物引起的損傷的修復(fù)、抑制癌細(xì)胞的多藥耐藥性，逆轉(zhuǎn)或減少了腫瘤的耐藥性，從而也顯著增強(qiáng)了某些化療藥的殺傷能力。必須說明不同化療藥或生物制劑(烷化劑、順鉑、馬法蘭和腫瘤壞死因子等)的熱增敏殺傷效果有很大不同, 在制定治療方案時(shí)應(yīng)認(rèn)真查閱資料或進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后選用, 圖2為WBH條件下Fas-2腫瘤生長(zhǎng)到規(guī)定體積下所需的時(shí)間比無熱療時(shí)顯著延長(zhǎng)，說明馬法蘭等對(duì)Fas-2腫瘤的熱增敏效果最大。

2． 增強(qiáng)放療療效

腫瘤中心部位的乏氧癌細(xì)胞對(duì)放療極不敏感，且處于DNA合成期（S期）的腫瘤細(xì)胞通常對(duì)射線抗拒，不易被射線殺滅，而與放療相反這些乏氧及S期細(xì)胞對(duì)熱療確敏感，因而放療和熱療聯(lián)合能使療效得到互補(bǔ)；此外WBH能擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部血管，促進(jìn)腫瘤血液循環(huán),降低腫瘤組織乏氧細(xì)胞比率，因而可以增強(qiáng)放射和放射免疫治療的療效。

3．能抑制腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移的傾向

實(shí)驗(yàn)表明全身加溫能抑制癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的基因表達(dá)和合成，從而能抑制腫瘤內(nèi)部血管的形成，破壞了腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)與發(fā)展的基本條件；此外全身加溫還能抑制腫瘤細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的基因表達(dá)和合成，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移傾向。

4．具有骨髓保護(hù)作用，可增強(qiáng)患者對(duì)常規(guī)治療的耐受

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，WBH能誘導(dǎo)骨髓產(chǎn)生細(xì)胞素，還可刺激并增加外周血和骨髓產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(包括：細(xì)胞集落刺激因子和多種白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子TNF-α)，從而促進(jìn)外周血和骨髓造血干細(xì)胞的分化成熟生長(zhǎng)。WBH在增強(qiáng)化療或放療效果的同時(shí)并不增加骨髓抑制，已為臨床觀察所驗(yàn)證。

5．具有刺激并增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能

WBH能刺激和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能，這是近年許多學(xué)者所特別強(qiáng)調(diào)的功能。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，41.8℃全身熱療具有長(zhǎng)效的T淋巴細(xì)胞激活作用，而39.8±.2℃/6小時(shí)的WBH就能增加T、B淋巴細(xì)胞的活性，以及自然殺傷細(xì)胞（NK）的抗腫瘤活性。WBH還能促使*白細(xì)胞進(jìn)行重新分布,從而增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能。

6. 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，41.5～42℃/2小時(shí)的WBH，能使腫瘤組織內(nèi)部細(xì)胞凋亡比率明顯增加；此外，WBH誘導(dǎo)所產(chǎn)生的TNF-α在與熱的聯(lián)合作用下亦能促使腫瘤細(xì)胞的凋亡。

三．全身熱療的熱劑量要求

全身加溫的溫度范圍目前還無定論，但是一般認(rèn)為體心溫度(食道或直腸)的安全上限為42℃ ，盡管有人進(jìn)行過更高溫度的臨床實(shí)驗(yàn)（42.6℃,120 min/10例）并沒出現(xiàn)較重的并發(fā)癥。全身熱療其機(jī)理與常規(guī)熱療不全相同，其臨床熱劑量要求不能套用局部熱療溫度越高越好的建議，人的腦、心、肝等臟器對(duì)過高體溫將難以忍受，因而熱劑量（溫度與時(shí)間）的選擇首先應(yīng)是以安全治療為前提，且不能引發(fā)明顯的生理反應(yīng)，使病人樂于接受治療。對(duì)全身熱療臨床試驗(yàn)的熱劑量較科學(xué)的要求有兩種觀點(diǎn)：

1。極限性全身熱療：又稱短時(shí)高溫全身熱療，即要求體心溫度達(dá)41.8～42℃并維持60 min ～120 min, 至今多數(shù)臨床試驗(yàn)以此為標(biāo)準(zhǔn)。因大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐表明，機(jī)體可以長(zhǎng)時(shí)間耐受42℃的全身熱療治療而無明顯的毒性反應(yīng)，而且42℃/60 min足以誘導(dǎo)化療藥的熱增強(qiáng)效應(yīng)，已證實(shí)全身熱療確能增強(qiáng)腫瘤化療療效并增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。Bremer對(duì)常規(guī)化療失敗而復(fù)發(fā)的乳腺、卵巢、結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行全身熱化療，其緩解率達(dá)47 %，另有36%患者腫瘤受控而不再擴(kuò)展；日本幾家醫(yī)院聯(lián)合治療肺癌的各種轉(zhuǎn)移癌，全消率達(dá)30%。但近年隨著對(duì)全身熱療機(jī)理研究的深入,又宣起一場(chǎng)主張較低溫度較長(zhǎng)時(shí)間的亞高溫治療的熱潮。

2． 亞高溫全身熱療（Mild Hyperthermia）：即要求體心溫度達(dá)39.5～41.5℃  , 并維持3～6 h以上 。近年發(fā)現(xiàn)全身熱療與常規(guī)熱療的作用機(jī)理有所不同，它主要不是依賴熱效應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞的直接殺傷,它的殺傷作用主要是由于全身加溫能刺激激發(fā)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的活性、增強(qiáng)化療療效及抑制腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移等。許多學(xué)者主張不再追求一再的提高治療溫度的要求，而主張采用較低溫度、較長(zhǎng)時(shí)間的全身亞高溫?zé)岑�，認(rèn)為時(shí)間較長(zhǎng)才能充分調(diào)動(dòng)*自身的生理熱應(yīng)激反應(yīng)從而激發(fā)機(jī)體免疫活性的提高；其中又有人主張采用模仿Coleys的低溫長(zhǎng)時(shí)間（LL）熱療 (Low temperature － Long duration WBH)，又稱為類發(fā)燒全身熱療(Fever-Like WBH) 的方案，LL治療溫度為39.8±0.2℃,持續(xù)6小時(shí)以上，以模仿機(jī)體的發(fā)熱狀態(tài)，觀察免疫系統(tǒng)以及熱療與化療對(duì)腫瘤的協(xié)同作用與效果。此法有眾多的優(yōu)點(diǎn)如病人樂于接受、無需幾個(gè)治療人員、無需麻醉、操作簡(jiǎn)單、成本也低等，目前正在進(jìn)行相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)，如Pontiggia等對(duì)常規(guī)化療失敗而復(fù)發(fā)的59例的乳腺轉(zhuǎn)移癌(腫瘤已分別轉(zhuǎn)移到腦、肺、肝、骨、軟組織等處),采用全身40℃加局部熱療結(jié)合免疫（α-干擾素）及低劑量化療(博來霉素、環(huán)磷酰胺)方案治療, 獲全消率(CR)達(dá)39%的顯著效果。

四. 全身熱療的加溫方法

全身熱療的關(guān)鍵是要有一個(gè)滿意的全身加溫方法以及合理的治療方案。

20世紀(jì)90年代前出現(xiàn)過多種體外全身加溫方法(熱水浴、熱蠟浴、熱空氣吸入+熱水墊、電熱毯、電磁加溫等)，Hildebrandt認(rèn)為此類方法無法使體心溫度安全地達(dá)到41.8～42℃,且體心溫度難以調(diào)節(jié)和控制副作用大、死亡率高安全性差，限制了全身熱療的應(yīng)用，90年代中期以來，由于性能可靠的熱療設(shè)備的問世，全身熱療才得到重視并得以較快發(fā)展。

Robins提出一個(gè)滿意的全身加溫方法是執(zhí)行一個(gè)合理治療方案的前提，它應(yīng)滿足四個(gè)基本條件：①其加溫設(shè)備應(yīng)能對(duì)*全身（頭部除外）進(jìn)行較均勻的升溫，并在適宜的時(shí)間內(nèi)使*體心達(dá)到較高的指定溫度（如42℃）。②加熱能源能與*匹配良好，意味著較高的加熱效率，能量損失小。③能精確地調(diào)節(jié)和控制體心溫度。④不出現(xiàn)不可逆的毒副作用，病人樂于接受或能以忍受。并認(rèn)為由他開發(fā)的紅外線體外全身加溫方法能滿足以上條件。

近年國(guó)際上流行兩種全身加溫方法，即紅外線體外加溫和體外循環(huán)加溫。Robins等對(duì)這兩種方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)的比較，認(rèn)為體外循環(huán)加溫法對(duì)腎臟有一定遠(yuǎn)期毒性；紅外全身加溫的優(yōu)點(diǎn)是它是屬于非侵入式、體表全范圍的均勻加溫、安全性強(qiáng)毒副作用小、治療成本相對(duì)較低。缺點(diǎn)是升溫過程相對(duì)較長(zhǎng)，約70～120分鐘min；有人懷疑升溫時(shí)間長(zhǎng)可能不利于控制轉(zhuǎn)移，但近年的實(shí)驗(yàn)研究表明數(shù)小時(shí)的低溫,不致影響腫瘤轉(zhuǎn)移，相反卻能充分調(diào)動(dòng)自身的生理熱應(yīng)激反應(yīng)，從而激發(fā)機(jī)體免疫活性的提高。

1．紅外線全身體外加溫方法

Bachem等早在30年代就開始進(jìn)行紅外對(duì)*體表大面積加溫的研究,由于當(dāng)時(shí)的加熱源存在較多問題毒副作用大, 而沒獲得應(yīng)用，但人們一直在不斷探索尋找,直到90年代中期Ardenne通過光譜測(cè)量發(fā)現(xiàn)紅外發(fā)射體中有一個(gè)突起的穿透窗光譜段（A波段紅外線0.76～1.4μm）對(duì)皮層有極強(qiáng)的穿透力，能很好的對(duì)*進(jìn)行加溫，并由此研究出相應(yīng)的紅外發(fā)熱源及體外全身加溫方法，為科學(xué)地開展腫瘤的全身熱療臨床研究提供了較可靠的加溫手段，近年來紅外線全身體外加溫方法應(yīng)用日益廣泛。

（1）紅外線的加熱機(jī)理

各種紅外發(fā)射體的發(fā)熱光譜各不相同，但通常這些發(fā)射譜都為波長(zhǎng)0.6～50 μm的連續(xù)譜，即由可見紅光（0.6～0.76 μm）一直延續(xù)到短、中、長(zhǎng)波紅外線譜（圖 3）。當(dāng)這些紅外線作用于組織時(shí),只有其波長(zhǎng)與某層組織的分子振蕩頻率相匹配時(shí)，才能被該層組織吸收轉(zhuǎn)化成熱量，其余波長(zhǎng)的紅外線則透射或被組織反射。

紅外線電磁波段與電磁發(fā)射波段（微波、射頻）不同，波長(zhǎng)越長(zhǎng)對(duì)*組織的穿透反而越差,如中長(zhǎng)波紅外線（3～1000μm）都被表皮水份所吸收，而不能有效穿透皮層(僅能透入* 0.1~1mm), 因此若用它作熱療光源易造成*表皮的灼傷，且對(duì)*加熱的效果差。而在短波段中有對(duì)組織的穿透力極強(qiáng)的A波段紅外線，穿透深度至少達(dá)l0 mm，也有人在皮下5 cm測(cè)到此波段，該波段不易被表皮所吸收、反射和散射，可以直接穿透表皮到達(dá)皮下組織及皮下毛細(xì)血管網(wǎng)，   圖3 各種紅外發(fā)射體的發(fā)熱光譜線

引起組織分子轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)的躍遷而產(chǎn)生熱效應(yīng)，加熱皮

下毛細(xì)血管網(wǎng)中的血液，再通過血液的循環(huán)將熱能傳遞給*，逐漸升高患者整體體溫，因此，A波段紅外線能很好地加溫*，而又不易引起皮膚不可逆的損傷，故可用它作為全身加溫大面積的加熱源。

但如上所述現(xiàn)有的各種紅外發(fā)射體受熱后所發(fā)射的光譜是連續(xù)譜，它除了包含有能穿透入*加溫的A波段之外，還包含了能灼傷*皮層的中、長(zhǎng)波段。故如何研制主峰在A波段的紅外加熱源以及如何從連續(xù)譜中過濾掉中、長(zhǎng)波段成了全身加溫方法的關(guān)鍵。

可研發(fā)多種峰值處于紅外短波段的紅外發(fā)射體以提高發(fā)射效率, 如短波紅外發(fā)光二極管LED、半導(dǎo)體紅外發(fā)射材料及A波段激光…等。發(fā)射體產(chǎn)生的紅外線, 并需經(jīng)水層或噴涂有特殊合金過濾涂層（水層只對(duì)A波段紅外線是可透過而無阻的）吸收過濾掉熱源所發(fā)出來的中長(zhǎng)波紅外線，才能形成A波段紅外發(fā)射源。

（2）A波段紅外線體外全身加溫裝置舉例

美、德先后分別開發(fā)了Aqua-2000、Ira-2000及Onco-2000裝置,我國(guó)也開發(fā)了同類產(chǎn)品并有所改進(jìn)，現(xiàn)以國(guó)產(chǎn)ET－SPACE(一體智能) 體外全身加溫裝置為例，來說明裝置主機(jī)的 結(jié)構(gòu)及使用。

為提高發(fā)射效率,該機(jī)加熱源由特制的峰值處位于A波段的半導(dǎo)體紅外發(fā)射體加溫；半導(dǎo)體紅外發(fā)射體由鹵素元素（圖3）及金屬氧化物提煉燒結(jié)而成，外噴涂有過濾合金涂層，以過濾中長(zhǎng)波段紅外線，形成較純凈的A波段紅外半導(dǎo)

圖4 ET－SPACE(一體智能) 全身加溫裝置

體發(fā)射源。該機(jī)采用多元陣排列的

紅外發(fā)射體結(jié)構(gòu)環(huán)繞*，通過加熱上艙壁及底部的兩組圓弧型發(fā)射源釋放的A波段紅外線輻射，對(duì)*進(jìn)行均勻加熱（圖4 ），穿透深度可達(dá)l0 mm因而能將皮下組織毛細(xì)血管中的血流加熱，再通過血液循環(huán)逐漸升高患者整體體溫并能減少灼傷的發(fā)生；該機(jī)還配有多個(gè)測(cè)溫探頭，以監(jiān)測(cè)體心（食管或直腸）其他腔道或體表各處的溫度，控溫準(zhǔn)確度達(dá)± 0.1oC。治療時(shí)上蓋與下加熱艙自動(dòng)吻合，病人頭部在外、頸部以下身體置于加熱艙內(nèi)，艙內(nèi)采用空氣濕度補(bǔ)償系統(tǒng)來減少體表因過量出汗蒸發(fā)引起的的失水和散熱，以加快升溫速度，該系統(tǒng)設(shè)有恒溫輸液器補(bǔ)液，使輸液過程不影響加熱和溫控。ET－SPACE正在10家醫(yī)院投入使用，經(jīng)三百余例治療證實(shí)可在予期時(shí)間內(nèi)使體心溫度安全升溫到42oC。

2． 體外循環(huán)加溫方法

體外循環(huán)加溫方法是將循環(huán)血引導(dǎo)出體外, 并將體外血液加溫后（通過熱交換器）再回流注入體內(nèi)，來升高體溫，這種方法與裝置可用于全身熱療或肢體熱療（如美國(guó)TEMET-1000裝置）。它的主要優(yōu)點(diǎn)是升溫過程相對(duì)較短(～60min)；缺點(diǎn)是它屬于侵入性治療（需通過切口，如股動(dòng)靜脈，建立體外血液循環(huán)）、技術(shù)復(fù)雜、治療成本高、治療過程對(duì)患者及治者的心理壓力較大，對(duì)患者體質(zhì)要求較高（心、腎功能等）。

體外循環(huán)加熱裝置可分為體外循環(huán)單元和加熱控溫單元兩部分（圖5）。

治療時(shí)先切開股動(dòng)脈和股靜脈從而在體外建立全身血液循環(huán)系統(tǒng)，借助熱交換器16 (溫度控制可達(dá)49 ℃)把在體外循環(huán)的血液加溫至43℃，再經(jīng)過體外循環(huán)機(jī)逐漸把體心溫度溫升到41．8℃；在此過程中需要對(duì)食道、直腸、患部皮膚、輸出血溫（股動(dòng)脈）19、加熱水浴8進(jìn)行溫度監(jiān)測(cè)，化療藥及補(bǔ)液、供氧可通過18輸入；通常以直腸(或食道)溫度作為自動(dòng)控溫的報(bào)警點(diǎn), 當(dāng)直腸溫度 達(dá)最高溫度（42℃）時(shí)發(fā)出報(bào)警, 自動(dòng)切除水浴加熱電源, 以免產(chǎn)生過度加溫。溫度控制部分是將送血溫度（由水浴加溫所控制的熱交換器加溫）與循環(huán)血流量(血流泵轉(zhuǎn)數(shù))的調(diào)節(jié)相結(jié)合, 將直腸溫度作為血流量控制參數(shù), 當(dāng)直腸溫度達(dá)到并維持預(yù)定的最低溫(41.5℃)時(shí), 則自動(dòng)降低血流泵轉(zhuǎn)數(shù)(降低血流量)，以減少加溫的血量。

五. 全身熱療應(yīng)用的臨床考慮

全身熱療是一種全身性的腫瘤治療方案，適用于大多數(shù)體質(zhì)良好能耐受WBH的各種腫瘤病人（腦部腫瘤除外）。

1. 全身熱療與放、化療聯(lián)合應(yīng)用

(1) 熱敏藥物的選用

WBH能增強(qiáng)化療或放療的療效已被證實(shí)。在考慮全身熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)選擇在溫度升高時(shí)細(xì)胞毒作用能大幅增強(qiáng)的藥物。但各種藥物在高溫時(shí)劑量與規(guī)律不一，有的是相加作用，有的是協(xié)同作用，有的則低于相加,同時(shí)還應(yīng)注意毒性作用，應(yīng)當(dāng)全面考慮藥物對(duì)治療的作用。目前臨床上應(yīng)用較多和經(jīng)驗(yàn)較豐富的WBH的化療藥物/免疫制劑是烷化劑、鉑制劑（順鉑等）、馬法蘭、環(huán)磷酰胺、利多卡因、吐溫80和腫瘤壞死因子－α等。

（2）應(yīng)計(jì)劃化療藥的給藥次序(序貫)與時(shí)機(jī)，以獲得最佳療效和降低副作用。熱療與化療的序貫常影響效果，通常加溫與藥物同時(shí)給增效最大，但每種藥物影響不同，熱耐受也影響某些藥的療效。

（3）放、化、熱三聯(lián)治療的研究多以鉑制劑（順鉑等）為主的組合，再配以其他藥物/免疫制劑進(jìn)一步增效，Herman認(rèn)為三聯(lián)治療的序貫應(yīng)以藥物、加溫、放射為佳。

2. 全身熱療的技術(shù)問題

(1)治療過程

WBH的整個(gè)治療過程分加溫、恒溫和降溫三個(gè)階段。恒溫過程是指維持在目標(biāo)體心溫度的時(shí)間，當(dāng)采用體心目標(biāo)溫度選為41.8～42℃方案時(shí)，要求恒溫過程達(dá)60～120分鐘。雖然一次WBH的整過程約需4～6個(gè)小時(shí)，甚至更長(zhǎng)，但因*熱耐受現(xiàn)象在治療后48～72小時(shí)后才明顯消退，120～144小時(shí)完全消退。一般的WBH療程間隔時(shí)間都設(shè)定在一周以上(1～4周)，以避開熱耐受現(xiàn)象對(duì)治療的影響。

(2)測(cè)溫問題

WBH時(shí)溫度監(jiān)測(cè)量至關(guān)重要，至少應(yīng)在體心和體表兩處設(shè)置溫度監(jiān)測(cè)點(diǎn)。體心溫度監(jiān)測(cè)通常是把測(cè)溫探頭置于直腸(或膀胱), 但反應(yīng)較慢,也有主張將測(cè)溫探頭置于食管中段以接近主動(dòng)脈弓, 這樣更能迅速反映體心溫度；體表溫度可按需要設(shè)置十個(gè)以上或更多。此外,還有用外耳道鼓膜或后鼻道的溫度傳感器，間接監(jiān)測(cè)大腦的溫度。

(3)生理功能的變化

WBH時(shí)*心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能及血液生化指標(biāo)會(huì)發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè), 但這些變化并無危險(xiǎn)往往是輕微和可逆的，若需使患者深度鎮(zhèn)靜加以麻醉也有利于治療。

(4)療前檢查及療中補(bǔ)液

治療前應(yīng)進(jìn)行全項(xiàng)檢查(頭顱CT和心、肺、腎臟功能)；治療中可對(duì)血液循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等參量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并應(yīng)按病人狀況充分補(bǔ)液以補(bǔ)充體液的流失及充分補(bǔ)氧及葡萄糖。

六. 討論

1. 腫瘤全身熱療有廣闊的發(fā)展前景

近年來全身熱療在方法學(xué)上已有很大改進(jìn)，腫瘤熱化療的進(jìn)展又引起人們對(duì)WBH的興趣，以往幾年WBH與化療、放療、免疫治療的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)，都支持WBH能在腫瘤綜合治療中起重要作用的觀點(diǎn)。已有WBH能增強(qiáng)化療/放療的療效、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以及使轉(zhuǎn)移癌得到控制與全消的臨床報(bào)道,而這些報(bào)道大多是來自于用常規(guī)方法無效的出現(xiàn)耐藥或轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者的臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上WBH正處于發(fā)展的初級(jí)階段，還有很大的發(fā)展空間。發(fā)展的目標(biāo)是明確的，目前的治療及施藥方案還沒達(dá)到前人Coley毒素誘導(dǎo)全身熱療所達(dá)到的顯著效果(5年存活率可達(dá)64％)，可見施藥方案仍需改進(jìn)，并需要更多的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)來改進(jìn)方案。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把握WBH的病例選擇及治療方案的制定，雖然WBH適于各類腫瘤病人，但建議用于早中及晚前期患者，對(duì)各種論文總結(jié)需認(rèn)真分析，過于晚期的患者治療及論文總結(jié)是毫無意義的，我們應(yīng)當(dāng)善于去粗取精地分析他人成功的實(shí)例，以改進(jìn)我們的治療方案。應(yīng)當(dāng)相信WBH最終應(yīng)能安全可靠地達(dá)到以往Coley顯著效果，并將能成為治療原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移瘤的一種重要輔助治療手段，這為醫(yī)務(wù)人員及科研人員提供了一個(gè)寬廣的發(fā)展空間。

2. 全身熱療急需研究的問題和方向

(1)    WBH仍要探索的問題

①WBH與化療的聯(lián)合應(yīng)用的研究,包括化療藥物的熱增敏效應(yīng)、加溫與給藥次序與時(shí)機(jī)的基礎(chǔ)研究。

②WBH與化療/放療/局部熱療的聯(lián)合應(yīng)用的研究。

③WBH對(duì)有轉(zhuǎn)移傾向腫瘤的研究。

④腫瘤自然消退與高熱的關(guān)系，對(duì)高熱的免疫機(jī)制深入研究。

(2)    亞高溫WBH的研究是重要發(fā)展方向

90年代后期提倡亞高溫及LL(較低溫度及較長(zhǎng)時(shí)間)全身熱療，治療時(shí)間達(dá)3～6h以上，類似*發(fā)燒,無需太顧及藥物毒性，無嚴(yán)重合并癥、無需麻醉，病人樂于接受, 這種全身熱療安全易行易于推廣，值得進(jìn)一步深入研究。

(中華熱療學(xué)會(huì) )