對(duì)于肝病患者、尤其是乙肝患者來說，最擔(dān)心的病情惡化情況可能就是肝癌了。目前在我國，誘發(fā)肝癌的最普遍的因素依舊是病毒性肝炎，而乙肝又是病毒性肝炎中的一個(gè)代表。肝細(xì)胞癌的分子機(jī)制一直是熱點(diǎn)話題，如果能更好地了解乙肝是如何引發(fā)肝癌的，就能幫助科學(xué)家們更好地對(duì)癥下藥，找到更有效的抗癌藥物靶點(diǎn)。

今天，我們就給大家?guī)�來自日本的關(guān)于乙肝病毒HBV X蛋白的致癌機(jī)制研究。

我們之前的科普文章已經(jīng)報(bào)道許多關(guān)于恩替卡韋ETV或者TDF抗病毒治療降低乙肝病毒HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌HCC 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以及各種藥物預(yù)防肝癌的效果比較。然而，即使經(jīng)過抗病毒治療，每年發(fā)展成肝細(xì)胞癌的患者仍然不可忽視。

HBx蛋白已在不少研究中被報(bào)道是一個(gè)強(qiáng)力的致癌因子，它與宿主細(xì)胞內(nèi)的許多轉(zhuǎn)錄因子相互作用。URL1是肝癌里的一種致癌基因，它可導(dǎo)致肝細(xì)胞的DNA損傷。URL1在肝細(xì)胞癌的發(fā)展中其關(guān)鍵作用，然而乙肝病毒HBV是否會(huì)調(diào)節(jié)URL1仍然不清楚。

這項(xiàng)研究圍繞這個(gè)問題進(jìn)行了分子機(jī)制研究。通過細(xì)胞培養(yǎng)和臨床肝癌患者的樣本分析，研究證明了乙肝病毒HBV相關(guān)肝癌的腫瘤組織中經(jīng)常表達(dá)URL1蛋白。通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，HBx蛋白能夠激活URL1的啟動(dòng)子。HBx不含DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而是通過影響表觀遺傳機(jī)制或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子間接調(diào)節(jié)靶基因。該研究接著證明了c-MYC參與了HBx誘導(dǎo)URL1的機(jī)制。c-MYC是一個(gè)報(bào)道較多的因子。目前報(bào)道表明，HBx能通過抑制c-MYC的泛素化增加該因子的穩(wěn)定性，并且促進(jìn)c-MYC誘導(dǎo)腫瘤形成。臨床樣本分析也表明，乙肝病毒HBV的整合在c-MYC上的頻率在早發(fā)型HBV相關(guān)肝癌樣本上明顯高于晚發(fā)型HBV相關(guān)肝癌樣本。研究對(duì)臨床樣本進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀分析，結(jié)果表明與非腫瘤肝組織相比，乙肝相關(guān)肝癌的腫瘤組織中URL1啟動(dòng)子區(qū)c-MYC的招募顯著增加。

研究還表明，GACGCG序列也在乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌中起到與c-MYC結(jié)合位點(diǎn)的作用，這可能是c-MYC在肝癌中頻繁出現(xiàn)的機(jī)制。該研究還發(fā)現(xiàn)，URL1和HBx可能存在競爭性轉(zhuǎn)錄，一方面，URL1會(huì)與RPB5相互作用，抑制RNA聚合酶2的定向轉(zhuǎn)錄，另一方面，HBx也與RPB5結(jié)合，此時(shí)并不與URL1結(jié)合，形成一個(gè)三聚體復(fù)合物以導(dǎo)致HBV啟動(dòng)子的反式激活。這些結(jié)果提示HBx與c-MYC參與了乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌中URL1的表達(dá)。但是關(guān)于URL1在其中的確切致病作用仍然有待進(jìn)一步研究。

萬一乙肝患者出現(xiàn)肝癌，目前的臨床指南優(yōu)先考慮的是肝細(xì)胞癌的治療，同時(shí)建議在肝癌的治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，以降低進(jìn)一步的肝損傷或者乙肝病毒HBV再激活引起肝癌的復(fù)發(fā)。HBx與c-MYC都是眾所周知的致癌因子，這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄機(jī)制表明，URL1可能是乙肝相關(guān)肝癌的理想靶點(diǎn)，因?yàn)樗�同時(shí)參與了肝炎和肝癌，直接靶向于URL1可能對(duì)乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的治療更加有效。讓我們一起共同期待肝癌抗癌藥物的突破吧!